In februari 1942 werd Stangl, inmiddels na een kort verblijf van een maand in NS-Tötungsanstalt Bernburg in Saksen-Anhalt weer terug in Hartheim, opnieuw ontboden naar de Tiergartenstrasse. Hij kreeg daar het bevel naar Polen te reizen om zich in maart in Lublin te melden bij SS-Gruppenführer Odilo Globocnik, de chef van de Aktion Reinhard, de codenaam voor de massavernietiging van de Poolse Joden in het Generalgouvernement in 1942 en 1943. In maart 1942 meldde Stangl zich stipt bij Globocnik in Lublin. Hij kreeg de rang van Polizeioberleutnant en hem werd de opdracht gegeven om de reeds gestarte bouw van het vernietigingskamp Sobibor te voltooien.
Na de oorlog heeft Stangl tegenover Gitta Sereny zijn “sollicitatiegesprek” met Globocnik beschreven. Hij ontmoette zijn chef in de tuin van het SS-hoofdkwartier in Lublin:
“Het was een mooie, warme voorjaarsdag. Het gras was groen, de bomen bloeiden en overal stonden voorjaarsbloemen. Globocnik zat alleen op een bank met een prachtig uitzicht over het gazon. Hij begroette me heel hartelijk. ‘Gaat u toch zitten’, zei hij en hij klopte naast hem op de bank. ‘Vertel me alles over uzelf’. Hij wilde alles weten over mijn schoolopleiding, mijn carrière en mijn familie. Het was me duidelijk dat het een soort test was om vast te stellen of ik werkelijk geschikt was voor mijn nieuwe opdracht. Toen ik alles verteld had, zei hij dat ik ongetwijfeld wist dat het leger in het oosten een grote terugslag had gehad. De SS moest nu te hulp komen. Hij zei dat er was besloten om in Polen een serie bevoorradingskampen op te richten van waaruit de troepen gemakkelijker ondersteund konden worden met uitrusting en verzorging en dat soort zaken. Hij had het plan om mij de opbouw van zo’n kamp – het heette Sobibor – toe te vertrouwen. Hij riep een adjudant en beval hem de plattegronden te brengen. Die toonden het ontwerp van een kamp: barakken, sporen, hekken, poorten. Globocnik ging verder: ‘Er is begonnen met de bouw, maar we hebben daar Poolse arbeiders. Dat gaat allemaal zo langzaam, ik geloof dat die slapen. Wat ik daar nodig heb is iemand die dat goed op gang kan brengen en ik geloof dat u de man daarvoor bent’. Toen zei hij dat ik de volgende dag naar Sobibor moest rijden – en dat was alles.”
In april 1942 arriveerde Franz Stangl in Sobibor met als opdracht om als commandant de bouw van het vernietigingskamp versneld te voltooien. Hij heeft altijd ontkend dat hij op dat moment wist dat het ging om een vernietigingskamp, zoals blijkt uit het bovenstaande verslag van het sollicitatiegesprek met Globocnik. Pas na aankomst zou hij daar voor een voldongen feit zijn gesteld en alles hebben gedaan om te worden overgeplaatst. Stangl zou zich naar eigen zeggen alleen met de bouwactiviteiten hebben beziggehouden. Hoe discutabel de geloofwaardigheid van de verklaringen van Stangl ook moge zijn, onder zijn leiding werd het kamp razendsnel afgebouwd. In mei 1942 was het vernietigingskamp Sobibor volledig operationeel en konden de vergassingen op maximale capaciteit worden uitgevoerd. Reeds gedurende de eerste twee maanden dat Stangl commandant was, werden er in Sobibor ongeveer 100.000 Joden vergast en vervolgens verbrand. Zelf verklaarde hij na de oorlog:
“Ten aanzien van de vraag wat de grootste hoeveelheid mensen was die op één dag kon worden vergast, kan ik het volgende verklaren. Naar mijn schatting werd een transport van 30 goederenwagons met 3000 personen in drie uur geliquideerd. Als het werk zo’n veertien uur doorging, werden er 12.000 tot 15.000 personen vernietigd. Veel dagen duurde het werk van de vroege ochtend tot in de late avond”.
In juni 1942 kwamen ook zijn vrouw en de twee kinderen naar Polen. Aanvankelijk woonden zij op zo’n 30 kilometer afstand van het kamp in de provincieplaats Chelm, maar al snel betrok de familie Stangl een voormalig grafelijk landgoed vlakbij het dorpje Sobibor, op enkele kilometers van het kamp. Regelmatig reed Stangl op zijn paard door het bos van en naar zijn werk. Het verblijf van de Stangls in Sobibor was echter van korte duur. In september 1942 werd Stangl overgeplaatst naar het vernietigingskamp Treblinka om daar orde te scheppen in de chaos die was ontstaan onder de kampcommandant Irmfried Eberl. Zijn gezin stuurde hij terug naar Oostenrijk. Zijn opvolger in Sobibor werd SS-Hauptsturmführer Franz Reichleitner met wie hij nog in Schloss Hartheim had samengewerkt.
